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SASP虽是治疗溃疡性结肠炎的有效药物,但几十年来的临床应用证明,有效率不超过50%,且20-30%的用药者出现副作用而不能耐受。而进口的奥柳氮(Olsalazine)、巴柳氮(Basalazine)与麦塞拉嗪(Mesalazine)、艾迪沙(etiasa)等5-ASA的多种缓释剂型的价格十分昂贵,根据一些国外资料报道,Olsalazine等的疗效也没有突破中效台阶,对SASP无效者改用Olsalazine也同样无效,只是口服SASP不能耐受者可以改用Olsalazine。综上所述,研究新一代抗溃结新药迫在眉捷,从1990年开始,戴国华协助徐子鹏开始研究治疗溃结的中高效药物。经过2年余数百次实验,终于实现4-ASA和5-ASA的偶联,取名徐柳氮(吉药制字[000]-0197号)。徐柳氮经红外、紫外光谱、质谱、高效液相色谱检测,证实为4,5,-偶氮二水杨酸,纯度达99%以上。徐柳氮的药物代谢动力学表明:口服本药在大肠内裂解为4-ASA和5-ASA,约50%以上留在粪便中,直接起到局部效应。
徐柳氮1号系单分子5-ASA、4-ASA和甲硝唑等的复方丙烯酸树脂缓释颗粒胶囊,该药到小肠末端释放,约50%吸收入血,尚余50%遗留大肠,起到局疗效应。用于急性发作期的控制治疗。徐柳氮Ⅱ号系4-ASA和5-ASA的氮健偶联物,以完整的形式到达大肠,在大肠内细菌酶的作用裂解为4-ASA与5-ASA,起到局部效应,因此,不应与抗生素同用,避免减少裂解。体外试验表明,徐柳氮Ⅱ号的裂解速率较巴柳氮、奥柳氮为慢,一般需30分钟才开始。化学裂解试验表明,其他偶氮类只需使用保险粉就可使裂解还原,而徐柳氮Ⅱ号都需使用多种强还原剂与催化剂方可使其裂解。所以,徐柳氮Ⅱ号适用于溃结的维持治疗,尤其对乙直肠的炎症疗效较好。
徐柳氮临床应用六万余例以来,有效率达90%。单纯口服3个月后经内窥镜检查判断,其临床治愈率达70%。配合保留灌肠临床治愈率可达80%。胃刺激症状、口干、嗜睡、尿频等副作用在10%以下,皮疹与过敏仅在1%以下。尚未发现对肝、肾、胃、造血系统的损害作用。
徐柳氮的研究成功,不仅填补一项国内空白,也为千万个炎性肠病患者提供一种有效价廉药物。临床评价:有效率90%以上,缓解率70%-80%,临床治愈(2年以上未复发)60%-70%。
徐柳氮的药理、药效学研究提示:体外浓度1.0-3.0mmol/l即有效地抑制黏膜组织释放白细胞三稀(LTB4)和前列腺素(PGE2)。溃结动物模型给药30mg/kg/d,一月即见损害的黏膜得已修复、发现组织内LTB4等炎性介质含量明显降低。
患者给予药1.5-3.0/d,大多在一周之后开始转归,表现充血减轻,水肿减退,糜烂黏膜开始修复,轻症者黏膜色泽逐渐转为淡红、严重溃结患者用药40-60天后可见溃烂的黏膜下层和边缘增生修复,表面新鲜脆弱、有的被再生黏膜覆盖,有的被纤维组织代替。坚持口服半年至一年,大多数可长期稳定。
附表 徐柳氮药理学及代谢动力学
| X+SD |
250mgtid |
500mgtid |
Igtid |
| Css(μg/ml) |
N=10 |
N=10 |
N=10 |
| ASA |
0.4±0.2 |
0.7±0.4 |
0.9±0.3 |
| |
(0.2-0.6) |
(0.2-1.2) |
(0.3-4.4) |
| AC-ASA |
1.0±0.2 |
1.2±0.3 |
3.5±1.6 |
| |
(0.8-1.3) |
(0.3-1.5) |
(0.8-5.3) |
| 尿排出(mg/d) |
|
|
|
| ASA |
116±128 |
162±143 |
469±231 |
| AC-ASA |
379±150 |
498±182 |
552±226 |
| 尿回收(%) |
66±67 |
44±21 |
34±12 |
| 范围 |
23-100 |
15-67 |
7-45 |
口服徐柳氮的药物动力学(500mgtid)
| |
X+SD |
范围 |
| T1/2(h) |
1.4 |
0.7-2.4 |
| |
|
(AC-ASA=6-9h) |
| Css(μg、ml) |
|
|
| ASA |
0.7 |
0.2-1.2 |
| AC-ASA |
1.2 |
0.8-1.5 |
| ?Ч(96)ASA |
22 |
20-24 |
| 尿回收 |
44% |
15-67% |
| 便回收 |
50% |
28-78% |
急性毒性:LD50大鼠为5g/Kg,狗为3g/Kg。
慢性毒性:大鼠0.8g/Kg/d,狗1g/Kg/d一年未检出组织学毒性。
三致试验:未见有致畸,致癌作用。
临床评价:缓解率在90%以上,对SASP、Olsalazine、肠炎灵,补脾益肠丸无效者改用本品仍有效。
炎性肠病的病源、病因,病理生理学迄今未明,药理、药效学仅以症状改善为依据。可能的药理学途径是抑制PGE2形成和白细胞三稀LTB4的合成,从而消除炎性介质的致炎作用。本品选择的莪术、冬虫夏草、猴头菌素也能选择地调节人体免疫机能;增强抑制型淋巴细胞(Ts)的活性,促进其对异体抗原和自身复合抗原的识别能力,使TH与Ts相互协调,机体免疫内环境趋于稳定。
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